臨床上常用的抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素、華法林和新型口服抗凝藥等，這些藥物的臨床價值已得到臨床試驗的驗證。然而，由于抗凝藥物也存在一定的出血風(fēng)險，在臨床應(yīng)用過程中需進(jìn)行相應(yīng)的評估和監(jiān)測，以達(dá)到更好的抗凝效果并減少出血風(fēng)險。

抗凝藥物與監(jiān)測試驗

表1 主要抗凝藥物及監(jiān)測試驗

表2 抗凝藥物監(jiān)測的必要性

表3 抗凝監(jiān)測試驗的應(yīng)用特點

展開全文

華法林

華法林在口服后迅速由胃腸道吸收，90 min后血藥濃度達(dá)到峰值，生物利用度高，半衰期36~42 h，安全性和有效性與藥物劑量相關(guān)。

華法林可用于治療心臟機械瓣膜、非瓣膜性房顫、深靜脈血栓形成、肺血栓栓塞癥、人工血管植入、急性冠脈綜合征、抗磷脂綜合征等。因華法林能夠透過胎盤屏障，造成早孕階段的胎兒畸形風(fēng)險，因此妊娠期是華法林應(yīng)用的相對禁忌。

多種因素會影響華法林的抗凝效果，如食物、藥物、基因等，使其療效不穩(wěn)定，在不同個體間華法林的劑量-效應(yīng)關(guān)系差異很大，并易受遺傳和環(huán)境因素的影響，藥代動力學(xué)和藥效學(xué)不易穩(wěn)定。

表4 藥品、食品、膳食補充劑與華法林的相互作用：增強

表5 藥品、食品、膳食補充劑與華法林的相互作用：抑制

可利用凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）監(jiān)測華法林。由于華法林起效慢，在口服初期（第1~2天），INR變化不明顯；在第3~5天，INR顯著增高。

在華法林給藥初期，患者需重疊使用肝素或低分子肝素5天，直至INR延長至有效治療范圍。

普通肝素

普通肝素（UFH）是由高度硫酸化多糖鏈構(gòu)成，分子量可達(dá)30000 Dal，有多達(dá)45個糖單位，但其中只有1/3的糖鏈有戊糖序列。戊糖序列與抗凝血酶有高度親和力，產(chǎn)生抗凝效果。

1. APTT監(jiān)測

小劑量UFH時，在不同個體或疾病階段時的生物利用度差異顯著，甚至無法達(dá)到預(yù)期抗凝效果，APTT的可靠性不足。大劑量UFH時，UFH超出APTT監(jiān)測線性范圍，用ACT監(jiān)測。中等劑量UFH時，通常用APTT監(jiān)測。

由于不同檢測系統(tǒng)的APTT參考值并不相同，因此，連續(xù)監(jiān)測時應(yīng)盡量統(tǒng)一APTT的數(shù)據(jù)來源。

UHF的治療水平應(yīng)維持在基線值的1.5~2.5倍。需注意，即使APTT在治療范圍內(nèi)，也可出現(xiàn)嚴(yán)重出血。

2. 靜脈給藥監(jiān)測

在開始治療后的最初24 h內(nèi)，每4~6 h監(jiān)測APTT，根據(jù)APTT調(diào)整劑量，使APTT在24 h內(nèi)達(dá)到并維持于正常值的1.5~2.5倍。達(dá)到穩(wěn)定治療水平后，改為每天測定APTT一次。

表6 靜脈泵入UFH時APTT的監(jiān)測與藥物調(diào)整

需注意，狼瘡抗凝物可干擾依賴磷脂的凝血過程，使APTT假性延長。因此，對于狼瘡抗凝物陽性的靜脈血栓患者進(jìn)行抗凝治療時需注意。

低分子肝素

低分子肝素（LMWH）與血漿蛋白質(zhì)的親和力低于UFH，皮下注射損失小，抗凝效果更可預(yù)測，半衰期更長。由于LMWH經(jīng)腎臟清除，嚴(yán)重腎功能不全（Ccr＜30 mL/min）時，應(yīng)適當(dāng)減量或禁用。在治療范圍內(nèi)，LMWH藥代動力學(xué)與體重相關(guān)。

表7 肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉對比

1. 使用anti-Xa監(jiān)測LMWH的特殊情況

特殊情況：嚴(yán)重出血或出血傾向、體重超重、低體重（男＜57 kg，女＜45 kg）、出血風(fēng)險增加、腎損害（Ccr＜30 ml/min）、合并用藥、妊娠期婦女、高齡。

在給藥初期即進(jìn)行anti-Xa監(jiān)測，LMWH皮下注射4小時，采血監(jiān)測。血漿anti-Xa峰值出現(xiàn)在皮下注射4小時后，谷值在下一次給藥前。每天2次給藥，達(dá)峰目標(biāo)值為0.6~1.0 IU/mL；每天1次給藥，達(dá)峰目標(biāo)值為1.0~2.0 IU/mL。

對于嚴(yán)重腎功能不全（Ccr＜30mL/min）的癌癥患者，建議根據(jù)LMWH應(yīng)用后anti-Xa結(jié)果調(diào)整劑量，特別是谷值濃度。應(yīng)考慮在給藥初期即進(jìn)行anti-Xa監(jiān)測，在治療開始的第1個月，LMWH皮下注射4小時后采血監(jiān)測。

2. 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是一種在肝素治療過程中，由自身抗體介導(dǎo)的嚴(yán)重副作用。臨床表現(xiàn)為：血小板計數(shù)降低；動靜脈血栓，可致殘或致死；普通肝素常見；發(fā)病率低，臨床后果嚴(yán)重。

可用4Ts評分+HIT抗體檢測（混合抗體或特異性抗體）進(jìn)行診斷。4Ts評分：0~3分提示低度可能性，發(fā)病概率＜5%；4~5分提示中度可能性，發(fā)病概率10%~30%；6~8分提示高度可能性，發(fā)病概率30%~80%。

HIT的治療方法為停止肝素用藥，并使用替代抗凝藥物。

阿加曲班和比伐盧定

急性期使用阿加曲班或比伐盧定，需監(jiān)測APTT：

?阿加曲班和比伐盧定均可導(dǎo)致APTT劑量依賴性延長

?阿加曲班：半衰期45 min（肝功能正常），APTT-R：1.5~3.0

?比伐盧定：半衰期25 min（腎功能正常），APTT-R：1.5~2.5

INR監(jiān)測華法林橋接阿加曲班或比伐盧定：

?華法林橋接阿加曲班或比伐盧定，需至少重疊5天

?當(dāng)INR達(dá)標(biāo)24 h后，停用阿加曲班或比伐盧定

?阿加曲班與華法林重疊使用時，會增強對凝血酶活性的抑制，使INR增高更為顯著（INR 3.0~4.0，并維持2天）

?在停用阿加曲班或比伐盧定后，應(yīng)在2~6 h內(nèi)重新檢測INR，以明確是否處于治療范圍

新型口服抗凝藥

需要監(jiān)測的特殊情況：可能致命的大出血、硬膜外間隙阻滯麻醉、急性卒中患者需溶栓治療、使用影響利伐沙班代謝的藥物、胃腸道營養(yǎng)吸收不良、急性腎損害、急診外科手術(shù)、藥物過量、體重過低或超重、抗凝治療失敗、高齡。

表8 新型口服抗凝劑的凝血指標(biāo)檢測及應(yīng)用

D-二聚體

D-二聚體濃度與纖維蛋白負(fù)荷量相關(guān)，因此連續(xù)監(jiān)測D-二聚體水平是現(xiàn)有條件下評估癌癥相關(guān)血液高凝趨勢或靜脈血栓栓塞的有效有段，在臨床中主要用于對癌癥患者進(jìn)行靜脈血栓栓塞排除診斷和危險分層。

女性、初發(fā)無誘因靜脈血栓栓塞患者：3~6個月的規(guī)范化抗凝治療后，停止抗凝1個月，如D-二聚體呈陰性，則近端深靜脈血栓或肺栓塞風(fēng)險較低。D-二聚體可作為確定是否延長抗凝治療的重要依據(jù)。

男性、初發(fā)無誘因靜脈血栓栓塞患者：抗凝治療后D-二聚體呈陰性時，不一定提示近端深靜脈血栓或肺栓塞復(fù)發(fā)風(fēng)險并未顯著減弱，D-二聚體水平不是影響或是否延長抗凝治療的獨立因素（因為男性的靜脈血栓栓塞風(fēng)險是女性的2倍）。

D-二聚體在抗栓治療的變化趨勢：

?抗凝治療時，D-二聚體降低的影響時間與療效相關(guān)

?半衰期短的抗凝藥物，D-二聚體增高提示抗凝效果差

?rt-PA溶栓治療時，D-二聚體增高的影響時間在2小時

?溶栓治療對陳舊性血栓效果差，特別是部分栓子為陳舊性

參考資料：

[2] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會. 華法林抗凝治療的中國專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2013, 52(1):76-82.

[3] 門劍龍. 抗栓治療療效的實驗室評價[R]. 第二十九屆長城國際心臟病學(xué)會議, 2018.